Feocromocitoma

Lisandro Achilli – Jefe de Residentes.

Victoria Bertoglio – Residente de 1° año.

Paciente de sexo masculino de 29 años.

Consulta por un cuadro de 3 años de evolución caracterizado por episodios de intensa cefalea acompañada de palpitaciones, disnea, sudoración profusa y registros elevados de la tensión arterial.

Se solicita una tomografía computada de tórax, abdomen y pelvis con contraste oral y ev en la que se observa un proceso expansivo que afecta ambas adrenales, sólido heterogéneo con áreas hiperdensas centrales por lo cual se decide realizar una adrenalectomía videolaparoscópica izquierda.

La pieza extraída se remite a anatomía patológica.

Descripción microscópica:
Material constituido por fragmentos de glándula adrenal, asiento de una proliferación epitelial, que se dispone conformando nidos, cordones y trabéculas; se encuentra ricamente vascularizada por vasos de pequeño calibre y desplaza e infiltra la corteza suprarrenal adyacente, sin transgredir los límites capsulares. Tiene signos de hemorragia antigua y reciente, focos de necrosis coagulativa, bajo conteo mitótico y atipía nuclear de grado variable.
Diagnostico anátomopatologico:
Fragmentos de feocromocitoma adrenal (paraganglioma adrenal).

Feocromocitoma:
Los feocromocitomas y paragangliomas extra-adrenales son tumores de células endocrinas derivadas de la cresta neural, también conocidos como paraganglios, que se distribuyen en el Sistema Nervioso Simpático y a lo largo de las ramas de los nervios supradiafragmáticos parasimpáticos (vago y glosofaríngeo) durante el desarrollo o en la vida adulta. (5)
Los prototipos de los paraganglios simpáticos son la médula suprarrenal y el órgano de Zuckerkandl, en tanto que el prototipo del paraganglio parasimpático es el cuerpo carotídeo. Otros paraganglios son microscópicos y de localización variable. (5)
La actual clasificación de la organización mundial de la salud (2004), reserva el término feocromocitoma para los tumores intra-adrenales mientras que, tumores similares en otras localizaciones (paraganglios simpáticos o parasimpáticos) son definidos como paragangliomas extra-adrenales. (5)
Son tumores raros, con una prevalencia para los feocromocitomas y paragangliomas de 1:6500 y 1:2500 respectivamente. (2)
Los feocromocitomas y paragangliomas simpáticos extramedulares, en su mayoría, producen, almacenan, metabolizan y secretan catecolaminas o sus metabolitos (norepinefrina, epinefrina y dopamina). Recientes estudios han encontrado que aproximadamente el 20% de los paraganglios de cabeza y cuello (paragangliomas parasimpáticos) también producen cantidades significativas de catecolaminas. (2)

Las manifestaciones clínicas del feocromocitoma resultan de la excesiva secreción de catecolaminas por el tumor. Los principales signos y síntomas incluyen hipertensión, palpitaciones, cefalea, sudoración y palidez. Otros menos frecuentes son fatiga, náuseas, pérdida de peso, estreñimiento, enrojecimiento cutáneo y fiebre. De acuerdo con el grado de exceso de catecolaminas, los pacientes pueden presentar infarto de miocardio, arritmias, accidente cerebrovascular u otras manifestaciones vasculares. Dado que estos Signos y síntomas pueden ser producidos por numerosas situaciones clínicas, el feocromocitoma se denomina a menudo el “Gran simulador”. (1) (2). Alrededor del 15 % de los pacientes son asintomáticos y el diagnóstico se hace por casualidad, en el contexto de procedimientos de diagnóstico por imágenes para otros fines. Estos tumores son conocidos como incidentalomas. (4)

Pueden ser esporádicos u ocurrir como parte de un síndrome hereditario como la Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2 (MEN- 2A o MEN-2B), Neurofibromatosis tipo 1 (NF-1), enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) y síndromes paraganglioma/feocromocitoma familiar que derivan de mutaciones de genes que codifican la succinato deshidrogenasa  (SDH) En general los rasgos se heredan de forma autosómica dominante. (2)
Se estima que al menos el 24 a 27% de los feocromocitomas o paragangliomas se asocian con mutaciones genéticas conocidas, en niños esta prevalencia aumenta hasta un 40% (2)

Los tumores esporádicos se desarrollan entre la cuarta y quinta década de la vida. La edad de aparición suele ser menor en los feocromocitomas y paragangliomas asociados a MEN (5 a 20 años), NF-1, VHL (20 a 40 años) y se diagnostica entre la tercera y la quinta década en los síndromes familiares. (4)

Las tasas de malignidad varían de acuerdo con el defecto genético subyacente siendo de 10-36% para los esporádicos, más de 50% para los defectos en la succinato deshidrogenasa y de menos de 5% para MEN, NF-1  y VHL (5). De acuerdo con los criterios de la organización mundial de la salud (2004) la malignidad se define por la presencia de metástasis (deben ser en un sitio donde el tejido paragangliónico normalmente no está presente por ejemplo hueso, pulmón, hígado, bazo y ganglios linfáticos) (5) y no por invasión local. Actualmente no hay consenso sobre la adopción de un sistema de puntuación oficial para estos tumores. (2)(3)

El diagnóstico se basa en las manifestaciones clínicas, en las pruebas bioquímicas de la producción de catecolaminas por el tumor y la anatomía patológica (2). Las pruebas bioquímicas tradicionales incluyen la medición de catecolaminas en orina y plasma, metanefrinas urinarias (normetanefrina y metanefrina), ácido vanilmandélico en orina. La medición de metanefrinas libres en plasma (normetanefrina y metanefrina) es la prueba disponible más reciente. Para la localización del tumor se recomienda la tomografía computada o la resonancia magnética (una excelente opción en pacientes alérgicos al yodo, embarazadas y niños). (2)

Las caracteristicas morfologicas son las siguientes:
Son tumores que pueden tener un gran tamaño. La glándula adrenal generalmente se halla comprimida o incorporada dentro del tumor.
Microscópicamente el feocromocitoma y los paragangliomas muestran una variabilidad enorme en la citología y patrones histológicos, a menudo dentro del mismo tumor, y deben distinguirse de una gran variedad de neoplasias endocrinas y no endocrinas. (8)
El patrón clásico es el llamado »Zellballen», formado por nidos de grandes células poligonales con citoplasma uniforme granular anfófilo o basófilo rodeados por las células de sostén que por lo general se hacen evidentes sólo después de la tinción inmunohistoquímica (positivo para S100), sin embargo, el patrón Zellballen puede no ser evidente y tener una arquitectura difusa con células fusiformes, mezclas de células grandes y pequeñas, y extrema atipia citológica. (1) (8)
Los núcleos celulares son usualmente redondeados u ovales con nucleolo prominente y pueden contener pseudoinclusiones que resultan de profundas invaginaciones citoplasmáticas. Los glóbulos hialinos intracitoplasmaticos son comunes. Puede desarrollarse la acumulación de lípidos en el citoplasma y llevar a la confusión con tumores corticales adrenales. El pigmento melánico a menudo esta presente. El gigantismo nuclear y la hipercromasia son comunes y no son expresión de malignidad. De hecho no existen marcadores fiables de malignidad que no sea la presencia de metástasis.  (1)
Excepcionalmente las células del feocromocitoma pueden contener gran número de mitocondrias y también gránulos neurosecretores y así adquirir un aspecto oncocítico. A veces se encuentran células ganglionares aisladas y más raramente se pueden asociar componentes de feocromocitoma y ganglioneuroma, ganglioneuroblastoma o neuroblastoma. (1)
Son neoplasias altamente vasculares. Además de los pequeños vasos capilares característicos de la angiogénesis del tumor, se ha observado que contienen vasos que sugieren “arteriogénesis». Estos grandes vasos malformados, recuerdan a malformaciones arteriovenosas que también pueden estar presentes, con mayor frecuencia en paraganglios parasimpáticos. Edema perivascular y/o hialinización alrededor de los vasos pueden crear sorprendentes patrones histológicos. (8)
Se debe buscar con cuidado pistas que apuntan a una enfermedad hereditaria oculta. Por ejemplo los feocromocitomas que se producen en pacientes con enfermedad de VHL presentan rasgos distintivos que consisten en una gruesa cápsula vascular, estroma mixoide, hialinizado, células pequeñas con citoplasma claro o antófilo, entremezcladas con pequeños vasos y ausencia de glóbulos hialinos (5). También, nódulos pequeños o grandes a menudo coexisten con diferentes grados de hiperplasia difusa en las glándulas suprarrenales de los pacientes con MEN2 (8).

El único marcador neuroendocrino especifico y confiable actualmente usado, es la cromogranina A (CgA). La inmunoreactividad distingue fácilmente  feocromocitomas de otros tumores no neuroendocrinos, como los de la corteza adrenal. La distinción de los feocromocitomas y paragangliomas de otros tumores neuroendocrinos que expresan también CGA es un proceso de deducción que a menudo incluye paneles de anticuerpos, por ejemplo, la demostración de la tirosina hidroxilasa (TH, la enzima limitante en la biosíntesis de catecolaminas) y la exclusión de la tinción de las proteínas de queratina, que se expresan a menudo en los tumores neuroendocrinos pulmonares y gastrointestinales. (5)

Los diagnósticos diferenciales varían según el lugar anatómico. En la glándula suprarrenal, el diagnóstico diferencial principal es el adenoma o carcinoma de la corteza suprarrenal, en otros lugares, las posibilidades incluyen tumores hepáticos y hepatoides, sarcoma alveolar de partes blandas, el melanoma, los tumores glómicos y otras neoplasias vasculares, y los carcinomas primarios o metastásicos con fenotipo endocrino o no endocrino. La tinción inmunohistoquímica se puede utilizar para distinguir entre estas entidades. (5) (8)

La cirugía es el tratamiento primario del feocromocitoma y el paraganglioma (asociado con un  adecuado tratamiento médico preoperatorio para bloquear los efectos de la liberación de catecolaminas), tiene como objetivo la extirpación completa del tumor y la curación en los casos esporádicos. La cirugía laparoscópica es actualmente la técnica de primera elección para la resección de los tumores suprarrenales y extra-adrenales. Debido a la alta incidencia de enfermedad suprarrenal bilateral en el feocromocitoma hereditario, se prefiere adrenalectomías parciales en estos pacientes, evitando así la morbilidad asociada a la sustitución suprarrenal médica. (2) (3)

Debido a que los feocromocitomas y paragangliomas extra-adrenales con frecuencia sufren metástasis tardías, tumores metacrónicos y su comportamiento es impredecible, los pacientes requieren seguimiento a largo plazo. Estos tumores por lo tanto, nunca debe ser clasificados como»histológicamente benignos”. Tampoco como malignos, a menos que se haya documentado la presencia de metástasis a los ganglios linfáticos o sitios distantes. (3)(5)

Bibliografía:
1- Rosai, J. Surgical pathology. Adrenal gland and other paraganglia. Lesions of adrenal medulla. Pheochomocytoma. 9a ed. Mosby. 2004; 1136-1139.

2- Herbert Chen, Rebecca S. Sippel, M. Sue O’Dorisio, et al. The North American Neuroendocrine Tumor Society Consensus Guideline for the Diagnosis and Management of Neuroendocrine Tumors. Pancreas. 2010; 39: 775-783.

3- J.A.VirsedaRodrıguez, J.Martınez Ruiz, P.Carrion Lopez, et al. Feocromocitoma: más de una década de experiencia. Revisión de la literatura. Actas Urol esp. 2010; 34(10):888–892.

14- B. J Petril, C. H. J. van Eijck, W. W. de Herder, et al. Phaeochomocytomas and sympathetic paragangliomas. British Journal Of Surgery. 2009; 96: 1381-1392.

5- Arthur S. Tischler. Pheochromocytoma and Extra-adrenal Paraganglioma Updates. Arch Pathol Lab Med. 2008;132:1272–1284.

6- Linda G.Tolstoi, MS, MEd, RPh. Pheochromocytoma: A Brief Review. Hosp Pharm. 2001; 36: 634–38.

7- Philip E. Cryer, St Louis, Missouri. Pheochromocytoma. West J Med 1992 Apr; 156: 399-407.

8 -Arthur S. Tischler and Ronald R. de Krijger. Surgical pathology of endocrine and neuroendocrine tumors. Tumors of the Adrenal Medulla and Extra-adrenal Paraganglia. Ashraf  Khan. Humana Press. 2009; 121-130.