Lesiones displasicas en enfermedad inflamatoria intestinal

Schmidt Sandra. Jefa de Residentes del Servicio de Anatomía Patológica. Cátedra de Anatomía Y Fisiología Patológicas, Facultad de Ciencias Médicas. UNR.

Luján Corbo. Médica Patóloga del Servicio de Anatomía Patológica. Cátedra de Anatomía y Fisiología Patológicas, Facultad de Ciencias Médicas. UNR.

Alicia Godoy. Médica Patóloga. Ex Jefe de trabajos prácticos Cátedra de Anatomía y Fisiología Patológicas. Facultad de Ciencias Médicas. UNR. Actualmente médica consultora en patología digestiva en la Cátedra de Patología. Jefa del Servicio de Patología instituto Gamma.

Caso clínico:

Se presenta el caso clínico de una mujer de 21 años con diagnóstico de Colitis Ulcerosa a los 4 años.

En los controles endoscópicos repetidos se observa  extensa  actividad con intensidad moderada. Realiza  10 años de tratamiento corticoide complicado con osteopenia y cataratas y suspende tratamientos con Azatioprina  por neutropenia e Infliximab  por complicación infecciosa intraabdominal. Nunca presentó remisión endoscópica.

Estando la paciente oligosintomàtica se efectúa endoscopía con tomas  biòpsicas de íleon, ciego, colon derecho, transverso, izquierdo y recto. En colon derecho se observa lesión elevada plana hemicircunferencial, de bordes indefinidos que se biopsia. La mucosa exhibe  pérdida del patrón vascular. FIGURAS 1 Y 2

El informe anatomopatològico pertinente demuestra intensa y severa colitis ulcerosa activa, con imágenes de displasia epitelial focal no graduable en un fragmento perteneciente a colon derecho. Dado el intenso proceso inflamatorio que domina el cuadro histológico no es posible precisar el grado de displasia. FIGURAS 3, 4, 5 y 6.

El cáncer colorectal, la complicación más letal a largo plazo de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), es la culminación de una compleja secuencia de desarreglos moleculares e histológicos del epitelio intestinal  que son iniciados y sostenidos, al menos  parcialmente, por la inflamación crónica. La displasia, la manifestación histológica más temprana de éste proceso, juega un rol importante en la prevención del cáncer al proveer la primera alerta clínica de que ésta secuencia está en marcha y sirve como objetivo  de vigilancia colonoscópica de pacientes con alto riesgo de cáncer colorectal.1

El riesgo de desarrollar lesiones precursoras y cáncer colorectal (CCR) en la Colitis Ulcerosa (CU) se asocia con la extensión de la enfermedad, (siendo mayor en caso de pancolitis y enfermedad que se extiende más allá de la flexura hepática); con su duración (mayor de 8 años), y con la intensidad de la actividad.2 La incidencia de displasia en la CU es del  2% luego de 10 años, 8% luego de 20 años y 18% luego de 30 años de iniciada la enfermedad, la incidencia global de CCR es de 3-43% luego de 25 años de enfermedad.3

La carcinogénesis sigue un proceso de múltiples pasos partiendo de una mucosa inflamada, epitelio regenerativo,  epitelio hiperplàsico,  displasia y finalmente carcinoma invasor. El interjuego entre  metabolitos del ácido araquidònico, citoquinas, factores de crecimiento, vías de transducción de señal asociados a inflamación sumado a una disfunción del sistema inmune pueden contribuir a  ésta progresión hacia la carcinogénesis. Los radicales libres de oxígeno y nitrógeno  se ligan al ADN, ARN, proteínas y lípidos resultando en alteraciones genómicas.

Entre las alteraciones genómicas tempranas encontramos la inestabilidad cromosómicacon presencia de aneuploidìa causada por translocaciones, deleciones y amplificaciones.Acortamiento de telomeros, mutaciones en el gen supresor de tumores  p53, alteraciones en genes reparadores de desajustes del ADN como la pérdida de expresión de MSH2, hipermetilaciòn de promotores de MLH1 que culminan con la inactivación de  genes supresores de tumores. Se observa además la metilación aberrante de genes involucrados en el control del ciclo celular, adhesión celular y reparación de ADN.

Como eventos tardíos en la secuencia carcinogénica aparecen la pérdida de APC y la mutación del oncogen KRAS.

Por todo esto es que se habla de un “terreno de cancerización” en el sentido de la formación de un área histológicamente indistinguible constituida por clones de  células mutantes dentro de un segmento intestinal inflamado.2

La displasia es definida como un epitelio neoplàsico  confinado a la membrana basal. Puede presentarse tanto adyacente como alejada del tumor primario. Existen dos tipos de lesiones displàsicas, el dilema en estos pacientes es diferenciarlas:

El adenoma esporádico que se desarrolla coincidentemente en un paciente con EII.

La displasia asociada a lesión o masa (DALM) que se desarrolla como consecuencia patogénica de la enfermedad inflamatoria subyacente. Por lo general la displasia en éste grupo de pacientes es multifocal y puede adoptar endoscópicamente una forma adenoma-like (que recuerda un pólipo esporádico) y no adenoma-like. Ésta diferenciación  es importante porque los tratamientos son diferentes.

Microscópicamente los cambios atípicos se separan en tres categorías: negativo, indefinido y positivo para displasia.

Un epitelio displàsico muestra hipercromasia  y agrandamiento nuclear, cromatina agrupada con múltiples nucléolos y citoplasma hipereosinofìlico depletado en mucina. El epitelio displàsico no muestra maduración en superficie y las mitosis son abundantes. La aberración arquitectural es común hallándose  criptas “back to back” con escaso estroma interviniente.

En la displasia de bajo grado los núcleos están  limitados a la mitad basal del citoplasma celular, y se aprecian células caliciformes distròficas.

En la displasia de alto grado los núcleos son redondos con alta relación núcleo-citoplasmática, estratificación nuclear y pérdida de la polaridad. Las criptas son arquitecturalmente complejas con numerosas mitosis típicas y atípicas localizadas en la superficie epitelial.

Variantes no convencionales de displasia incluyen la displasia serrada, el epitelio velloso hipermucinoso con mínima atipia citológica y  la displasia  limitada a las criptas basales.

Los casos son considerados indefinidos para displasia cuando  los hallazgos citológicos y arquitecturales se aproximan a los de una displasia de bajo grado pero existe abundante inflamación,  ulceración, signos severos de cauterización que dificultan la interpretación de los cambios observados. En general la maduración del epitelio es indicativo de proceso regenerativo debiendo tener  cautela en la interpretación de la displasia.

Los mayores niveles de acuerdo entre patólogos se observan en especímenes con displasia de alto grado y biopsias negativas para displasia, siendo el acuerdo menor para especímenes con displasia de bajo grado e indefinidos para displasia. Debido a esto, recientes estudios se han focalizado en hallar métodos reproducibles para evaluar riesgo de malignidad en CU, encontrándose que la alfa metilacil- CoA racemasa resulta sensible y altamente específica para displasia en EII. 3

Las lesiones  (DALM)  no adenoma-like son grandes masas sésiles, irregulares o nódulos bien definidos con base amplia. Cualquiera de estas lesiones debería llevarnos a considerar la colectomìa por su alta asociación con carcinoma y su difícil resecabilidad.3

Las lesiones (DALM) adenoma-like son polipoides, bien circunscriptas, aisladas. Éstas son mucho más frecuentes y plantean diagnóstico diferencial con adenomas esporádicos. Datos recientes sugieren que los pacientes con lesiones DALM adenoma-like pueden ser tratados con polipectomìa y control endoscópico. Se sugiere la toma de 4 biopsias inmediatamente adyacentes al pólipo para excluir la presencia de displasia plana. Debe enfatizarse que el elemento más importante en la decisión del manejo de éstos pacientes es la apariencia endoscópica y la resecabilidad de la lesión.3  Un realce en el contraste endoscópico se puede obtener  actualmente con la cromoendoscopìa que utiliza azul de metileno para delinear mejor ciertas lesiones siendo la sensibilidad global para predecir neoplasia del 93 al 97%.4

Histológicamente las DALM adenoma-like muestran mayor grado de inflamación, mezclan criptas normales y displàsicas en la superficie del pólipo y evidencian displasia en el tallo de la lesión. Además presentan mayor grado de inmunotinciòn de TP 53, menor presencia de beta-catenina nuclear y asocian mutaciones de p16 por PCR.3

Los adenomas esporádicos suelen ser proximales al área inflamada, no asocian displasia plana y exhiben displasia en las criptas  superficiales (top-down) y la tinción de TP 53 es ausente.3

Muchas instituciones recomiendan colectomìa en pacientes con displasia plana de bajo grado debido a la asociación inesperada con displasia de alto grado y CCR en piezas de colectomìa, (adenocarcinoma asociado en el 20% de los casos y evolución a displasia de alto grado en el 50%).3

La displasia plana de alto grado involucra mayor probabilidad de cáncer en la colectomìa, por éstas razones es tratado generalmente con colectomìa

Para pacientes con biopsias indefinidas para displasia debería tratarse su inflamación y repetirse la endoscopía en  6-12 meses.

En todos los casos en los que se evalúe displasia es altamente recomendada la confirmación por un patólogo experto en patología gastrointestinal.3

Con respecto a la vigilancia endoscópica (si bien existe amplia variabilidad en la practica), se basa en tomas biòpsicas cada 10 cm de los cuatro segmentos colònicosdesde el ciego al recto con un total de 33 biopsias que arroja  un 90% de valor predictivo positivo para displasia. La Asociación Americana de Gastroenterología recomienda iniciarla luego de 8 años de enfermedad en casos con pancolitis,  luego de 15 años en pacientes con colitis izquierda, en tanto que no está indicada en la proctocolitis ulcerativa. El seguimiento endoscópico debería realizarse cada 1-2 años.3

Conclusiones:

El diagnóstico y la gradación de la displasia en las biopsias obtenidas mediante vigilancia endoscópica juegan un rol decisivo en el manejo de los pacientes con EII. Aunque existen limitaciones, evidencia indirecta de que la vigilancia endoscópica puede ser un medio efectivo para  reducir la mortalidad relacionada al CCR en la población con EII ha ayudado a validar criterios histológicos, nomenclatura y recomendaciones clínicas que son la base de la práctica actual entre patólogos y clínicos. Avances en técnicas endoscópicas y una expansión en nuestra limitada comprensión entre las relaciones patogénicas moleculares y la  inflamación crónica se perfilan como grandes promesas en la prevención de cáncer relacionado a EII.1

Bibliografía:

  1. Harpaz N, Polydorides A. Displasia Colorectal en Enfermedad Inflamatoria Crónica Intestinal. Arch Pathol Lab Med, 2010; 134: 876-891.
  2. Matkowskyj K, Guang-Yu Yang. Lesiones Displasicas en Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Arch Pathol Lab Med, 2013; 137: 338-347.
  3. Odze R, Goldblum J. Surgical Pathology of de GI Tract, Liver, Biliary tract and Pancreas. Second Edition 2009. Cap 14, 371-377. Cap 19 516-519.
  4. Vieth M, Neumann H. hecho actuales en Neoplasia en Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Histopathology 2015; 66: 37-48.

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Figura 1 y 2

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Figura 3 y 4

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Figura 5 y 6