Linfoma no Hodgkin de células grandes

Daniela Zicre – Médica Patóloga.

Emanuel Bottasso – Médico Residente de 2º año.

Paciente de 57 años de edad con diagnóstico de proceso linfoproliferativo B, tipo leucemia linfocítica crónica (CD20+, CD23+, CD5-  por citometría de flujo de sangre periférica), con marcada esplenomegalia y buena respuesta al tratamiento quimioterápico.

Al año presenta intenso dolor en hueso ilíaco derecho de 2 meses de evolución. Se realizan estudios de imágenes en los que se constata una lesión hipointensa en T1 e hiperintensa en T2, a nivel de la cresta ilíaca derecha.  Se decide efectuar punción-biopsia bajo guía tomográfica. Se obtiene un cilindro de tejido óseo esponjoso.

 

 

 

 

 

 

 

 

Resolución del caso:

En el examen histológico se observó un cilindro de tejido óseo focalmente infiltrado por una proliferación de células linfoides atípicas de mediano a gran tamaño, que exhibían núcleos de contornos irregulares, cromatina abierta y uno o varios nucléolos de ubicación central o periférica. El proceso se acompañaba de amplios focos de necrosis y signos de remodelación ósea.

Se destacaba en uno de los extremos del cilindro una población de células linfoides de pequeño tamaño con núcleos isomórficos sostenidas por estroma fibroso focalmente atriccionado.

Conclusión diagnóstica: compromiso de hueso ilíaco por un proceso linfoproliferativo maligno con caracteres morfológicos vinculables a un LINFOMA NO HODGKIN DE CÉLULAS GRANDES desarrollado sobre un síndrome linfoproliferativo de bajo grado B (LLC, en correlación con datos clínicos aportados). Este cuadro se interpreta como Síndrome de Richter.

Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas:

Definición:

La leucemia linfocítica crónica (LLC) es una neoplasia de linfocitos B compuesta por elementos pequeños, monomorfos, de redondeados a ligeramente irregulares, que compromete sangre periférica (SP), médula ósea (MO), bazo y los ganglios linfáticos, entremezclados con menor proporción de prolinfocitos y parainmunoblastos formando centros germinales en los tejidos infiltrados. En ausencia de compromiso de tejidos extramedulares deben existir >5×10⁹/L linfocitos monoclonales con un fenotipo de LLC en la SP. Se requiere que estos linfocitos estén presentes por al menos 3 meses, pudiendo arribarse al diagnóstico con cifras inferiores de linfocitosis en pacientes con citopenias o síntomas relacionados con la enfermedad. Algunos pacientes no satisfacen estos criterios utilizándose en esos casos el término de linfocitosis monoclonal de células B (LMCB). Según algunas series esta entidad se observa en alrededor del 3,5% de los individuos sanos sometidos a estudios en mayores de 40 años. Si la LMCB es un factor predisponente, un precursor o una forma de LLC de bajo grado es un hecho que debe aún ser esclarecido.

El término de linfoma linfocítico de células pequeñas (LLCP) se utiliza para aquellos casos no leucémicos (sin vuelco en SP) con morfología tisular e inmunofenotipo de LLC. Requiere de la presencia de linfadenopatías sin citopenias causadas por infiltración de la MO por LLC/LLCP y <5×10⁹/L linfocitos monoclonales con un fenotipo de LLC en la SP.

Epidemiología:

La LLC es la leucemia de adultos más frecuente en el mundo occidental. Su incidencia es de 2 a 6 casos por cada 100.000 personas por año, incrementándose con la edad hasta alcanzar 12,8/100.000 a los 65 años. Afecta predominantemente al sexo masculino en una relación 1,5-2:1. La LLC/LLCP contabiliza hasta el 6,7% de todos los linfomas no Hodgkin en las biopsias. La incidencia en Oriente es muy baja, tendencia que se mantiene en las poblaciones migrantes, lo cual habla a favor de una predisposición genética.

Susceptibilidad genética:

Una predisposición familiar se documenta hasta en un 5%-10% de los pacientes con LLC sobre la existencia de dos o más casos  en la misma familia. El riesgo de desarrollo de la enfermedad se incrementa entre 2 y 7 veces en parientes de primer grado de pacientes con LLC. Por otro lado, los miembros de las familias de estos pacientes muestran un aumento en la incidencia de linfocitosis monoclonal de células B en todas las edades pero particularmente pasados los 40 años. Aproximadamente en el 80% de los casos puede ser detectada una anormalidad citogenética por FISH.

Morfología e inmunofenotipo:

En la MO y la SP, las células de la LLC son linfocitos pequeños con cromatina grumosa y escaso citoplasma. La proporción de prolinfocitos (células de un tamaño algo mayor con nucléolo prominente) normalmente se halla por debajo del 2%. Valores más altos se correlacionan con un curso más agresivo de la enfermedad. Más del 55% de prolinfocitos, sin embargo, favorecen el diagnóstico de leucemia prolinfocítica de células B. La LLC atípica, en tanto, muestra cromatina menos condensada e irregularidades nucleares y se observa más comúnmente en casos de trisomía 12 y otras anormalidades cromosómicas. El compromiso de la MO puede ser intersticial, nodular y/o difuso. Los centros germinales son menos frecuentes de ver que en los ganglios linfáticos y los agregados paratrabeculares tampoco constituyen un hallazgo típico, rasgo más evidente en otros linfomas no Hodgkin, como el linfoma folicular.

Esta población celular neoplásica resulta CD20+, CD22+, CD5+, CD19+, CD79a+, CD23+, CD43+ y CD11c (débil). CD10 es negativo y CD79b también lo es o resulta débilmente positivo en las formas típicas de LLC. Algunos casos, no obstante, pueden tener inmunofenotipo atípico, con CD5-, por ejemplo, como en el presente caso.

A nivel de los ganglios linfáticos se observa borramiento de su arquitectura con un patrón pseudofolicular caracterizado por presentar áreas pálidas regularmente distribuidas que corresponden a centros germinales que contienen células más grandes en un trasfondo más hematoxilínico. El compromiso puede estar limitado a las áreas interfoliculares. El elemento predominante es un linfocito pequeño de iguales características a las ya mencionadas. La actividad mitótica normalmente es muy baja y los centros germinales descriptos contienen un continuum de células de pequeño, mediano y gran tamaño.

En el bazo la pulpa blanca está normalmente comprometida pudiendo existir infiltración de la pulpa roja. Los centros germinales pueden ser observados pero menos comúnmente que en el ganglio. En algunos casos algunos las células neoplásicas pueden mostrar moderada irregularidad nuclear, planteando diagnóstico diferencial con linfoma de células del manto, pudiendo asimismo identificarse diferenciación plasmocitoide.

Leucemia linfocítica crónica. Cilindro de médula ósea, imágenes a 20x y 40x.

Características clínicas:

Las características clínicas son muy variables respecto de la forma de presentación, el curso y la evolución. La mayoría de los pacientes son asintomáticos, pero algunos se presentan con fatiga, anemia hemolítica autoinmune, infecciones, esplenomegalia, hepatomegalia, linfadenopatías o infiltrados extranodales.

Los sistemas de estadiación clínica de Rai y Binet se utilizan para definir la extensión y el pronóstico de la enfermedad. Desde la morfología, el porcentaje y el patrón de infiltración tienen correlato con el pronóstico. Nuevos factores biológicos pronósticos se están volviendo cada vez más importantes, aunque serán tratados en el desarrollo del próximo apartado (ver Sindrome de Richter).

La LLC/LLCP puede mostrar un incremento en el tamaño de los elementos celulares que la constituyen y del índice de proliferación celular, así como la confluencia de los centros germinales en los ganglios linfáticos o en la MO. Esto se correlaciona con un incremento en la SP de prolinfocitos. La progresión hacia una leucemia prolinfocítica de células B es extremadamente rara. Entre un 2% y un 8% de los pacientes pueden sufrir una transformación hacia un linfoma B difuso de células grandes y en casos excepcionales hacia un linfoma Hodgkin o un linfoma T, fenómeno que se designa con el nombre de Sindrome de Richter.

Sindrome de Richter:

Definición:

El Sindrome de Richter (SR) representa la transformación clínico-patológica de una leucemia linfocítica crónica (LLC) o un linfoma linfocítico de células pequeñas (LLCP) a un linfoma agresivo de alto grado, más comúnmente a un linfoma B difuso de células grandes (LDCG-B). En casos muy poco frecuentes, puede observarse transformación hacia otras variantes histológicas de linfomas como el linfoma Hodgkin clásico y linfomas de linaje T. Para el diagnóstico del SR las pruebas histológicas son mandatorias, en ausencia de las cuales la entidad puede ser sólo clínicamente sospechada pero no documentada. Excepcionalmente, cuando la realización de una biopsia resulta imposible por el estado del paciente o por el sitio anatómico de la lesión, la demostración citológica del SR por PAAF puede llegar a aceptarse.

Historia:

La condición debe su nombre a Maurice Richter, médico patólogo del Hospital Bellevue de la ciudad de New York, Estados Unidos, quien en 1928 reportó el caso de una autopsia de un paciente de sexo masculino de 46 años de edad con dolor abdominal de 2 meses de evolución y pérdida de peso que había consultado al Hospital y fallecido muy rápidamente. En dicha necropsia se constató hepatoesplenomegalia y linfadenopatías generalizadas en las que se observó una doble población de células neoplásicas que originalmente Richter interpretó como un “sarcoma de células reticulares”. No obstante, el término “Sindrome de Richter” fue introducido sólo 40 años más tarde por Lortholary et al. para describir la progresión histológica de una LLC/LLCP hacia una “reticulopatía maligna” en estadío terminal. A lo largo de los años la definición se expandió y evolucionó junto con el entendimiento del proceso hasta llegar al concepto actual.

Biología molecular:

El SR hace referencia a dos entidades biológicas distintas: 1) la transformación de una LLC a un LDCG-B que se origina del mismo clon celular que conformaba la primera; 2) el desarrollo de un LDCG-B clonalmente no relacionado con la LLC. En el primero de los casos la patogénesis se vincula a nuevas lesiones moleculares que favorecen la progresión del proceso hacia un alto grado. Estos casos se originarían por acumulación de lesiones genéticas o epigenéticas que llevan a la emergencia de una población celular de mayor tamaño y agresividad. En el segundo de los casos, en tanto, se trata del desarrollo de una nueva neoplasia linfoide por causas aún no claramente establecidas. El conocimiento de las lesiones genéticas asociadas con la transformación de una LLC a un LDCG-B clonalmente relacionado es escaso, siendo las mutaciones de TP53 y la deleción de 17p 13 las mejor conocidas.

Un posible rol de la infección por EBV se postuló en la patogénesis del SR. El hecho de que la mayoría de los casos de SR no presentan infección por EBV en las células neoplásicas desacredita esta hipótesis. La presencia de EBV ha sido claramente documentada sí en pacientes que sufrían de LLC y que tras el tratamiento con fludarabina desarrollaron desórdenes linfoproliferativos de células B EBV- positivas. Morfológicamente estas lesiones son similares a las observadas en los desórdenes linfoproliferativos post-transplante y se demostró que eran clonalmente distintas de las neoplasias de bajo grado pre-existentes, sugiriendo un origen a partir de una proliferación monoclonal de células B gatillada por EBV en el contexto de la inmunodepresión celular provocada por el análogo de las purinas empleado en el tratamiento de la LLC.

Epidemiología:

Tiende a pensarse que el SR constituye una complicación muy poco frecuente y tardía de la LLC, lo que lleva en muchas ocasiones al subdiagnóstico. Sin embargo, la incidencia acumulativa de SR en paciente con LLC a los 5 y los 10 años excedió el 10% y el 15% en algunas series, en tanto que el tiempo medio de transformación resultó de 23 meses desde el diagnóstico de la leucemia y en ningún caso se observó SR pasados los 82,4 meses, existiendo reportes de diagnóstico concomitante de LLC y SR. En virtud de ello se recomienda la biopsia de lesiones sospechosas en el seguimiento de pacientes con LLC en los siguientes casos: a) ganglio de un tamaño mayor a 5cm; b) rápido aumento del tamaño de un ganglio con duplicación de su diámetro transversal máximo en un período de 3 meses o menos; c) aparición de cualquier lesión extra-ganglionar sospechosa; d) aparición de síntomas B; e) marcada elevación de la LDH.

Factores de riesgo biológico de la transformación de Richter:

Numerosos factores de riesgo biológico han sido investigados como predictores de la transformación de una LCC, incluyendo la homología en el gen variable de cadenas pesadas de inmunoglobulinas (IGHV) >= 98%, genes IGHV específicos, la mutación en TP53, el genotipo BCL2 y la expesión de CD38, ZAP70 y CD49. De estos marcadores sólo tres parecen ser factores de riesgo independientes para el desarrollo de SR: 1) la expresión de CD38, con numerosas líneas de evidencia que indican una estricta asociación entre dicha expresión y el compromiso de un ganglio linfático; 2) la ausencia de deleción 13q14; 3) la presencia del gen IGHV4-39. Es de destacar que el concepto de que una predisposición genética a una transformación hacia un LDCG-B a partir de una neoplasia de células B pre-existente relativamente indolente no se restringe al SR, sino que se extiende también a otros desórdenes B como el linfoma MALT.

En la misma línea de identificación de marcadores de riesgo biológico de desarrollar SR, algunos estudios postulan que el hallazgo de células de gran tamaño en porcentajes mayores al 7% de la población linfocitaria de la LLC ya sea en la MO o en SP (entendidas como elementos celulares con núcleos que al menos duplican el tamaño del de un linfocito normal sin tener en cuenta los contornos del mismo ni el desarrollo citoplasmático) así como niveles de beta₂-microglobulina>5mg/L, son altamente predictivos de SR. Es interesante notar que pacientes con estas dos características pero sin evidencia de SR mostraron una sobrevida casi idéntica que aquellos con SR confirmado por biopsia medular o extramedular. Existen por tanto quienes especulan que estos dos parámetros bastarían para diagnosticar SR sin necesidad de confirmación histológica pero aún así entienden que no es claro si en tales casos podría adoptarse conducta terapéutica para linfoma, siendo recomendables la precaución y la espera de la validación o no de estos resultados y de consensos en este sentido.

El conocimiento de estos predictores biológicos de SR es de gran ayuda para una estricta vigilancia con conducta agresiva de toma biópsica ante lesiones sospechosas en aquellos pacientes con LLC que se encuentran en riesgo.

Morfología:

Como lo expresáramos más arriba, clásicamente el SR está representado desde el punto de vista morfológico por un LDCG-B que compromete más frecuentemente los ganglios linfáticos, aunque otras localizaciones extranodales no son inusuales, tales como el tracto gastrointestinal, la piel, el hígado, la amígdala y la propia médula ósea entre otros sitios.

En algunos casos el compromiso del SR no está generalizado sino que se limita a una única lesión, ya sea nodal o extranodal. Por tanto, la biopsia debe ser dirigida a la lesión índice. El PET puede ayudar a localizar tal lesión ya que los sitios afectados por el SR tendrían valores de captación similares a los de un LDCG-B, aunque su utilidad aún no es del todo clara.

Los casos de SR diagnosticados como LDCG-B generalmente consisten en agrupaciones de linfocitos B neoplásicos de gran tamaño que son claramente distinguibles de la proliferación de linfocitos pequeños de la LLC/LLCP. Morfológicamente, tanto las variantes centroblástica como inmunoblástica pueden ser reconocidas. La transformación a alto grado normalmente es seguida por la pérdida de la expresión de los antígenos CD5 y CD23 que se observan en la LLC. La expresión de CD20, en tanto, normalmente es una constante en el SR y representa el target de la inmunoterapia con rituximab.

 

 

 

 

 

 

Linfoma no Hodgkin difuso de células grandes.

La positividad del receptor de membrana CD20 por técnica de inmuno-histoquímica confirma el diagnóstico de linfoma B difuso de células grandes.

Evolución clínica y terapéutica:

El pronóstico de pacientes con SR es considerado altamente desfavorable, aunque en algunas series con confirmación histológica y/o citológica la sobrevida no resultó uniforme. Dicha evolución puede ser estimada a través del score del SR, una vez que la transformación ha ocurrido. El score del SR es un modelo predictivo de riesgo de muerte y se basa en cinco parámetros adversos que predicen una corta sobrevida: 1) el performance status (IPI, índice de pronóstico internacional); 2) los valores elevados de LDH; 3) el recuento de plaquetas menor o igual a 100.000; 4) el tamaño tumoral mayor o igual a 5cm; 5) el antecedente de dos o más líneas de terapia previas. Los pacientes son asignados a uno de cuatro grupos de riesgo sobre la base del número de factores de riesgo presentes: 0 y 1, bajo riesgo; 2, riesgo bajo a intermedio; 3, riesgo alto a intermedio; 4 y 5, alto riesgo. La sobrevida estimada es de 1,12 años en los pacientes con score de SR 0 y 1, de 0,9 años en los pacientes con score 2, de 0,33 años en los pacientes con score 3 y de 0,14 años en aquellos que presentan score 4 y 5.

Basados en los conocimientos actuales, el SR debería ser tratado con terapia citorreductiva consistente en rituximab en combinación con poliquimioterapia citotóxica con la intención de lograr una respuesta. Aquellos pacientes que responden al tratamiento de inducción serían pasibles de recibir transplante alogénico de médula ósea si su edad, su performance status y la disponibilidad de un donante lo permite. El rol de la inmunoterapia como consolidación en los pacientes respondedores a la inducción no candidatos al transplante, así como el impacto de nuevas drogas para el tratamiento de inducción merece ser explorado en trials clínicos multi-institucionales.

Variante Hodgkin de la transformación de Richter:

Como ya se expuso, la transformación de una LLC/LLCP hacia un linfoma Hodgkin constituye un evento muy poco frencuente. Si bien el término “variante Hodgkin de la transformación de Richter” es normalmente utilizado, se prefiere hablar de “transformación a linfoma Hodgkin de una LLC/LLCP” en un intento por circunscribir el SR a la transformación hacia LDCG-B. Las células neoplásicas de gran tamaño observadas en esta entidad presentan características morfológicas e inmunohistoquímicas de células de Hodgkin (H) y Reed-Sternberg (RS), con inmunofenotipo CD15+, CD30+, CD20- y CD45-. Los estudios in vitro han demostrado que estas células derivan de linfocitos B maduros que sufren una transformación y que la misma va seguida de un cambio en el microambiente celular con presencia de numerosos linfocitos T e histiocitos, un fondo típico del linfoma Hodgkin. Dos tipos de esta transformación han sido descriptos. En el tipo 1 se observan células de H y RS dispersas en el trasfondo de las células de la LLC/LLCP. Este tipo de transformación se daría a partir del propio clon de células de la LLC. En el tipo 2, en cambio, las células de H y RS se presentan en un contexto polimorfo inflamatorio típico separadas de las células de la LCC, constituyendo, aparentemente, dos procesos diferentes, relacionados entre sí. Si existe una clínica y un pronóstico distinto de estas dos formas de transformación Hodgkin, es un hecho que debe ser aún elucidado. En un meta-análisis de la evolución clínica de pacientes que padecían de transformación Hodgkin a partir de LLC se demostró que su evolución fue peor que aquellos pacientes que tenían linfoma Hodgkin de novo y mejor que los que presentaban SR clásico (con transformación hacia LDCG-B).

 

 

 

 

 

 

Ganglio linfático infiltrado por un linfoma Hodgkin. Se observa células de Hodgkin y Reed- Sternberg.

El EBV tendría algún  rol en la patogénesis de la transformación en estos casos, por lo que los pacientes podrían llegar a beneficiarse, según lo arrojado por algunos estudios, de una terapia antiviral.

Transformación hacia linfoma T:

Finalmente, la transformación hacia un linfoma de linaje T es verdaderamente excepcional aunque existen casos reportados de linfomas CD3+, CD45RO+, CD43+, CD20- en pacientes con antecedente de LLC. Es posible que el desarrollo de tal proceso linfoproliferativo constituya una segunda malignidad de estirpe linfoidea, es decir, que ocurra como un evento completamente independiente de la LLC/LLCP. Existen, sin embargo, distintas teorías que plantean una relación directa o indirecta entre ambas entidades, una de las cuales postula, por ejemplo, que se originarían de una misma célula stem linfoidea en un estadío de maduración temprano con posibilidad de diferenciación T o B.

Diagnósticos diferenciales:

Esta entidad plantea como diagnósticos diferenciales: carcinoma indiferenciado, melanoma u otros linfomas como el linfoma anaplásico de células grandes.

Bibliografía:

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