Perfil inmunohistoquímico y molecular del Glioblastoma Multiforme

Médica Maria Fernanda Ruiz. Jefa de Residentes. Cátedra de Anatomía y Fisiología Patológicas, Facultad de  Ciencias Médicas, UNR.

Dra. ZaneJaunmuktane. Médica Patóloga. Residente de 4to año de Neuropatología. División de Neuropatología del Instituto de Neurología, UCL, perteneciente al Hospital Nacional de Neurología y Neurocirugía, Queen Square, Londres.

Prof. Sebastian Brandner. Jefe de la División de Neuropatología del Instituto de Neurología, UCL, perteneciente al Hospital Nacional de Neurología y Neurocirugía, Queen Square, Londres.

Paciente de sexo masculino de 58 años de edad que consulta al servicio de emergencias por experimentar un episodio de síntomas sensoriales que afectan su brazo y hemicara izquierda. Como antecedentes personales el paciente presenta hipercolesterolemia, hipertensión y migrañas.

Se realiza tomografía de cráneo que informa una lesión tumoral en lóbulo temporal y se decide realizar toma de biopsia.

La muestra se halla representada por una neoplasia hipercelular compuesta por células tumorales de núcleos hipercromáticos y angulados dispuestas sobre un fondo fibrilar. Se reconocen áreas de necrosis rodeadas por células gliales orientadas en forma radiada formando un patrón de “pseudo-empalizada”. Algunos vasos poseen una pared engrosada compuesta por múltiples capas de células endoteliales, denominado proliferación micro vascular (Figura 1).

Se realiza inmunohistoquímica para Proteína Glial Fibrilar Ácida (GFAP) la cual resulta difusamente positiva y confirma el origen glial de la neoplasia (Figura 2).

Los hallazgos morfológicos y el perfil inmunohistoquímico son compatibles con el diagnóstico de Glioblastoma(grado IV de la OMS).

Actualmente, los tumores primarios del Sistema Nervioso Central son caracterizados en mayor detalle, haciendo énfasis en intentar predecir su comportamiento biológico. Los marcadores más comúnmente utilizados son IDH1 (R132H) y ATRX.

Las mutaciones de la enzima isocitrato deshidrogenasa (IDH) 1 y 2 ocurren en la mayoría de los gliomas de bajo grado y en los glioblastomas secundarios. Todas las mutaciones identificadas hasta el momento en IDH1 fueron descriptas como un cambio en un aminoácido en la arginina 132 del IDH1 (R132). Esta mutación representa el 90% de todas las mutaciones de IDH en los gliomas difusos. La evidencia sugiere que los gliomas con mutación de IDH1 e IDH2 tienen un mejor pronóstico comparado con aquellos que no la  poseen.

La mutación del gen de la alfa talasemia/síndrome de retraso mental asociado a X (ATRX) posee gran incidencia en astrocitomas difusos y ocurre casi exclusivamente en gliomas que poseen la mutación de IDH. La pérdida de la expresión nuclear de ATRX ha demostrado ser mutualmente excluyente a la presencia de codeleción de 1p/19q. A su vez, representa un factor pronóstico favorable en astrocitomasanaplásicos IDH mutantes.

Lo anteriormente expuesto permitió que se sugiera utilizar las técnicas de inmunohistoquímica para IDH1 y ATRX y el test de biología molecular 1p/19q como primer enfoque de los gliomas, diferenciando los astrocitomas de los oligodendrogliomas (enfoque integrado).

En el caso presentado, no se observó mutación del IDH1 (usualmente la mutación se encuentra en gliomas de bajo grado) así como tampoco se encontró mutación de ATRX (la cual se manifiesta como pérdida de su expresión nuclear y se encuentra en gliomas de bajo grado de estirpe astrocítica). (Figura 3)

Estos hallazgos son vinculables a un Glioblastoma primario, diferenciándolo de un tumor que se desarrolla a partir de una lesión de bajo grado (Glioblastoma secundario). (Figura 4)

Finalmente, estudios moleculares complementarios como la amplificación de EGFR y LOH10q (PTEN) son indicativos de gliomas de alto grado. El estudio del estado de metilación del MGMT predice el comportamiento del Glioblastoma frente al tratamiento con temozolamida.

Bibliografia

• “WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System”. 4th Edition, 2007.
• Reus D. et al. “ATRX and IDH1-R132H immunohistochemistry with subsequent copy number analysis and IDH sequencing as a basis for an «integrated» diagnostic approach for adult astrocytoma, oligodendroglioma and glioblastoma”. 2015 Jan;129(1):133-46.
• Louis D. et al. “International Society of Neuropathology-Haarlem Consensus Guidelines for Nervous System Tumor Classification and Grading”. BrainPathology 24 (2014) 429–435.
• Appin C. et al. “Molecular Pathways in Gliomagenesis and Their Relevance to Neuropathologic Diagnosis”. AdvAnatPathol, Volume 22, Number 1, January 2015.
• Cohen A. et al. “IDH1 and IDH2 Mutations in Gliomas”. Curr Neurol Neurosci Rep. 2013 May ; 13(5): 345.

 

 

 

 

 

 

 

Figura 1.Neoplasia hipercelular compuesta por células tumorales de núcleos hipercromáticos y angulados dispuestas sobre un fondo fibrilar. Se reconocen áreas de necrosis en “pseudo-empalizada” e imágenes de proliferación microvascular.

 

 

 

 

 

 

 

Figura 2. El tumor es difusamente positivo para GFAP.

 

 

 

 

Figura 3. El tumor es negativo para IDH1, lo cual significa que no presenta la mutación. La expresión nuclear de ATRX está preservada lo que se interpreta como ausencia de mutación.

 

 

 

 

 

 

Figura 4. Este diagrama muestra la transformación maligna de los astrocitos (o de las células madre) como un proceso compuesto por múltiples etapas en donde se adquieren alteraciones genéticas en forma secuencial.